在人们的传统认知中，免疫系统如同驻守各地的卫兵，主要在感染发生的局部“就地作战”。近期，《Microbiome》期刊发表了一项开创性研究，为我们揭示了一幅更为精妙和前瞻的免疫图景：首次系统揭示了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis, Bf）如何通过持续定植，训练免疫系统产生全身性保护性IgA抗体。这一发现不仅刷新了我们对“肠道-免疫轴”的认知，更可能为未来感染性疾病的预防策略提供全新思路。
一、脆弱拟杆菌：亦友亦敌的肠道“共生者”
在人体肠道微生态中，脆弱拟杆菌是个特殊的存在。这种革兰氏阴性厌氧菌，平时是肠道的“友好邻居”—— 其表面的荚膜多糖 A（PSA）能调节免疫平衡、缓解肠道炎症，帮助维持肠道菌群稳定。
可一旦肠道黏膜屏障因手术、创伤或疾病受损，它就会“趁虚而入”，逃离肠道后成为引发腹腔脓肿、败血症等严重感染的“危险分子”。
这种“共生与致病”的双重属性，让科学家们好奇：免疫系统究竟如何与这类微生物长期共存，还能做到“防患于未然”？
为了解开谜题，研究团队进行了一系列实验。他们发现，仅仅让小鼠单次接触脆弱拟杆菌，只能引发有限的免疫应答。然而，当采用多次口服、模拟稳定定植的方案后，小鼠骨髓中出现了大量能特异性识别脆弱拟杆菌的IgA浆细胞，血液中也检测到高水平的特异性IgA抗体（图1）。
图1：口服脆弱拟杆菌诱导的全身IgA应答
二、免疫 “远程教育” 的关键：派尔结与T细胞的协同作用
这场系统性免疫训练的核心，藏在肠道内的派尔结（Peyer’s patches, PP）中——研究通过盲肠补丁（CP）切除实验排除了盲肠补丁的作用，证实派尔结作为肠道相关淋巴组织的关键组成，能高效捕获、处理脆弱拟杆菌的抗原信息，启动 T 细胞与 B 细胞的协同反应。
研究团队进一步验证：用抗CD40L抗体阻断T-B细胞相互作用后，骨髓、小肠及结肠中的 Bf 特异性 IgA 浆细胞几乎完全消失；而天生缺乏派尔结的小鼠，根本无法启动有效的全身性IgA应答。这意味着，派尔结与T细胞的参与，是脆弱拟杆菌诱导全身免疫防护的“必备条件”（图 2）。
图2：派尔结在Bf特异性IgA生成中的关键作用
三、活菌的持续定植是关键前提
研究还明确了免疫激活的两个核心条件：
必须是活菌：用热灭活的脆弱拟杆菌处理小鼠，无论黏膜还是全身性IgA应答都几乎完全消失，证实活菌是启动免疫反应的“信号源”；
需要持续定植：即便多剂量灌胃建立定植后，用红霉素清除脆弱拟杆菌，先前诱导的IgA应答也会显著下降。
16S rRNA 测序与 qPCR 检测显示，脆弱拟杆菌主要定植于盲肠和结肠，多剂量给药能让其在盲肠的占比显著提升，且不会改变肠道原有菌群组成。
值得注意的是，母鼠垂直传递、共居饲养等自然定植方式，虽能让小鼠粪便中检测到脆弱拟杆菌，却无法诱导显著的全身性 IgA 应答，进一步证实多剂量稳定定植的重要性（图3）。
进一步发现，Bf诱导的全身性IgA应答，不依赖于经典的PSA免疫调节通路，其背后可能存在未被发现的全新机制。
图3：持续活菌定植是系统IgA应答的必要条件
四、远程训练的意义：肠道破损时的 “精准防护”
这场看似 “耗能” 的免疫训练，究竟有何实际意义？研究团队通过肠道穿孔感染模型给出了答案：
预先经多剂量脆弱拟杆菌“训练”的野生型小鼠，腹腔内形成的感染性脓肿数量显著少于未处理小鼠；而IgA基因敲除（IgA⁻/⁻）小鼠，即便体内有高水平的Bf特异性IgG，仍与未处理小鼠一样易感。
更关键的是，派尔结缺陷小鼠经Bf预处理后，脓肿形成数量也显著多于野生型小鼠。这一系列结果证实，派尔结介导的全身性IgA应答，是肠道屏障破损时的 “关键防护网”（图 4）。
这种防护机制的精妙之处在于：肠道屏障完整时，免疫系统通过与脆弱拟杆菌的持续温和接触，提前将特异性IgA“部署” 到全身血液循环中；一旦屏障破损，这些 “储备抗体” 能立即启动非炎症性防护（避免IgG介导的过度炎症损伤），在病原体扩散初期就精准清除，阻止局部感染恶化为致命的全身性疾病。
图4：Bf特异性IgA对腹腔脓肿形成的保护作用
五、研究启示：免疫智慧与未来应用方向
这项研究揭示了宿主与微生物共生的精妙进化策略：宿主允许高免疫原性细菌在肠道定植并贴近上皮，同时以系统性IgA应答作为“安全网”—— 屏障完整时享受共生益处，屏障破损时快速控制细菌扩散，实现动态平衡。
这一发现不仅刷新了我们对肠道菌群与免疫系统相互作用的认知，更带来了多重应用启示：
益生菌开发新思路：筛选能高效诱导全身性保护性IgA的菌株，结合多剂量给药方案，有望开发出兼具共生益处与感染防护功能的新一代益生菌；
高风险人群防护：针对腹部手术、肠道屏障损伤高风险患者，可通过靶向微生物干预增强IgA储备，降低术后感染并发症风险；
疫苗设计新方向：深入解析“黏膜免疫到系统免疫”的联动机制，能为黏膜疫苗开发提供新靶点，提升疫苗的全身保护效力。
参考文献
Harris JR, Gubitosi N, Zoccoli-Rodriguez V, et al. Bacteroides fragilis colonization induces protective systemic IgA. Microbiome. 2025;13(1):260.
