探究个体健康结果差异的成因，推动了几乎医学各个分支的发展。一直以来，遗传因素对个体和群体健康的影响是现代医学研究的一个关注重点。然而，一个新型的领域正在逐渐走进人们的视野，自身反应性抗体（自身抗体），对人类健康和疾病有重要影响，但目前尚未得到充分的研究。研究自身抗体及其在疾病中的保护和致病作用，可能会开启新的治疗模式，就如同之前对遗传学的研究那样。
抗体由体液免疫系统产生，几乎能特异性结合任何生物分子靶点（抗原）。尽管其主要功能是针对病原体提供适应性免疫，但不可避免会产生一些与自身抗原结合的自身抗体。这些自身抗体引发一系列广泛的生物学效应，包括改变其靶标的活性和进行免疫调节等。（图1）。每个人都携带独特的自身抗体组合（自身抗体反应组），这为性状的多样性提供了可能，如同基因差异影响表型。
图1 自身抗体的生物学作用
解码自身抗体对健康和疾病研究的意义
提到自身抗体，很多人首先想到的可能是自身免疫性疾病。几乎任何组织，包括皮肤、关节、肌肉、中枢神经系统以及甲状腺和胰腺等器官均可能成为自身抗体的攻击对象，引起病理性炎症。自身抗体还有一些更微妙的表型，它们受关注较少，甚至在特定情况下被激发前都没有临床表现，但是会显著影响某些疾病进程。例如，I型干扰素（IFN-I）中和自身抗体能够使COVID-19的死亡风险增加200倍，据估计，20%的COVID-19死亡病例都和它有关。因此，自身抗体在人群层面有着不可忽视的影响力。
有趣的是，自身抗体并非全是有害的，在某些情况下，它们可能具有保护作用，能够改善或预防疾病。还是拿IFN-I为例，超过50%的系统性红斑狼疮（SLE）患者会出现IFN-I升高的现象。其中约5% SLE患者拥有中和IFN-I的自身抗体，反而减轻疾病严重程度。癌症领域中针对肿瘤相关抗原（TAAs）的自身抗体可发挥积极的作用。而且，通过确定肿瘤反应性自身抗体的靶点，还发现了不少新的TAAs。在神经退行性疾病方面，能识别淀粉样前体肽的自身抗体被发现对AD有保护作用，基于相关发现，人们开发出了单抗药物用于AD治疗。这些研究表明，自身抗体可助力新的疾病治疗方法开发，甚至在某些情况下，它们本身就可以被开发为治疗药物。自身抗体的这些效应功能，可以为特定靶点的药物治疗作用机制提供指导，产生显著的临床影响。
自身抗体发现技术
过去，由于缺乏全面的调查和有效的检测工具，自身抗体对生理学的影响被低估。不过随着技术发展，该情况有了很大改善（图2）。自身抗原微阵列技术实现了对自身抗体的高度多重检测，能够筛选数千种抗原。下一代测序（NGS）技术推动了新方法的发展，如噬菌体免疫沉淀测序（PhIP-seq）。该方法通过噬菌体文库展示肽段，筛选与样本中自身抗原结合的情况。然而PhIP-seq及相关技术无法捕获许多自身抗体靶向的“构象”抗原。为此，人们开发了其他技术如快速细胞外抗原分析（REAP）以解决该问题。该方法与PhIP-seq类似，但利用了酿酒酵母表达和展示细胞外及分泌蛋白全长胞外结构域的能力。目前没有一种技术能检测所有自身抗原，但它们能够检测出自身抗体反应组中的很大一部分。PhIP-seq和REAP已共同揭示了众多疾病患者以及健康个体中的数千种自身反应性。人们意识到，对于每一种蛋白质，都可能存在具有功能性自身抗体的个体。高度可扩展的自身抗体检测技术的出现，使得“自身抗体全基因组关联研究”得以开展，有望确定对健康有潜在因果影响的自身抗体。
图2 解码自身抗体组的技术
自身抗体研究的挑战和机遇
要实现上述目标，必须面对自身抗体的一些生物学固有挑战。一个主要挑战是自身抗体的多样性。尽管已发现数千种自身抗体类别，但个体出现自身反应的几率往往不到1%。因此，相关研究可能需要对每种疾病指征收集数千名患者的大型队列。另一个挑战是自身抗体的动态变化。通常自身抗体只在成年后出现，一些自身抗体反应可以持续数年，如SLE的IFN-I抗体；而一些自身抗体反应是短暂的，如SARS-CoV-2感染引起的自身反应性在几周内消失。另外自身抗体通常是多抗，其功能可能会随时间而变化。由于抗体同种型、亚类的变化以及翻译后Fc修饰，自身抗体的效应功能也会发生动态改变。这些挑战也为未来研究自身抗体的独特特征及其广泛功能提供了极具吸引力的机遇。不断发展的自身抗体研究有望为生物医学开辟新的视野，推动从我们自身免疫系统中获取灵感的新发现。
关注点：
1、自身抗体不仅是致病因素，还可成为治病良药。开发新一代自身抗体研究技术，进一步深入研究其在健康和疾病中的存在与功能对该领域的推进至关重要。
2、自身抗体存在的巨大个体差异给大队列研究造成困难，但也凸显了针对个体的个性化研究的必要性。
3、除上述用于自身抗体组分析的技术外，Rapid Novor快序生物全球唯一的血清多抗测序技术，可以直接从人血清多抗中测得天然抗体，为自身抗体开发提供新助力。
参考文献：
[1] Jaycox JR, Dai Y, Ring AM. Decoding the autoantibody reactome. Science. 2024 Feb 16;383(6684):705-707.
