简介
mRNA疫苗在上市首年就交付了数十亿剂，而mRNA药物却至今没有一款获批上市。直到近期，Moderna新抗原疗法在III期临床首次证明mRNA对肿瘤有效，距离成药迈出重要一步。同一个平台，为什么疫苗走得通、而药物走的如此艰难？答案藏在三道"坎"里——免疫原性、肝外递送、表达时长。近期，卡罗林斯卡学院的Kenneth R. Chien团队在Nature Reviews Drug Discovery发表综述，基于十余年的临床研究复盘了从“mRNA 1.0”迈向“mRNA 2.0”必须解决的关键问题。
mRNA 1.0的技术底座有两块：一是Karikó与Weissman发现的核苷化学修饰策略，可抑制mRNA对先天免疫系统的激活；二是以可电离脂质为核心的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统。
此后，5′帽、非翻译区（UTR）、编码序列与poly(A)尾等结构元件被逐一优化；其中密码子优化配合N1-甲基假尿苷修饰，可使蛋白表达较早期化学体系提高40倍以上。
图1 mRNA分子结构元件与LNP组分
但这些优化是服务于疫苗逻辑。mRNA与第一代LNP的免疫刺激作用，在疫苗中是“佐剂”，在治疗场景却是毒性来源——疫苗剂量小、偶尔加强，而蛋白替代类治疗需要静脉给药、反复输注、长期维持表达，两者的技术要求截然不同。
二、mRNA药物的三大瓶颈
综述列举了7项挑战，包括三点核心瓶颈。其一，反复静脉给药无法完全避免先天免疫激活，免疫信号会抑制mRNA的翻译。其二，第一代LNP主要被肝脏摄取，对心脏、肾脏、肌肉等肝外器官缺乏高效递送手段。其三，mRNA的蛋白表达仅维持约72小时，对需要长期替代治疗的疾病意味着频繁给药。
此外，体外转录产物中残留的双链RNA等杂质是强免疫刺激物，超纯化对反复给药的酶替代等治疗场景同样关键。针对表达时长，环状RNA、自扩增RNA等新技术正在推进，目标是以更低剂量维持更久的蛋白表达。
综述按治疗模式梳理了代表性临床管线，可作为观察mRNA 2.0进展的窗口。
1）分泌型蛋白与酶替代。编码VEGFA的AZD8601是首个进入人体的mRNA治疗候选物，证实了局部给药的可行性，但其表达局限于针道周围细胞。在罕见病领域，治疗丙酸血症的mRNA-3927中期分析显示：8例既往有代谢失代偿事件史的患者，事件风险下降约70%。但16例受试者中有15例出现治疗相关不良事件，提示重复给药的安全性仍是核心瓶颈。
终止开发的同样值得关注，Moderna的Treg偏向性IL-2突变体mRNA（mRNA-6231）因临床数据未公布而终止开发；糖原贮积病1a型（GSD1a）的mRNA酶替代候选mRNA-3745也于2025年11月被终止。
图2丙酸血症mRNA酶替代疗法机制
2）mRNA编码抗体。该模式让患者自身细胞生产抗体，省去重组抗体的制造与纯化。BioNTech的BNT142编码CLDN6×CD3双特异性抗体，静脉输注后由肝细胞表达，给药后24–72小时血清抗体达峰，并在卵巢癌中观察到初步活性。
相比之下，早期候选mRNA-1944（基孔肯雅病毒单抗）虽使全部受试者产生抗体，却因非人灵长类与人的剂量—毒性差异止步于I期。这一案例提示，临床前数据的跨物种外推需格外谨慎。
3）个性化肿瘤疫苗。mRNA平台“快速设计与生产”的特性与新抗原疫苗天然契合。Moderna与默沙东的 intismeran autogene联合PD-1抑制剂用于黑色素瘤术后辅助治疗，IIb期试验5年随访显示复发风险降低49%，III期已启动。
但高突变负荷下的成功能否外推，仍是未解之问。胰腺癌突变负荷低、新抗原稀缺，是检验这一问题的天然场景：BioNTech/基因泰克的autogene cevumeran联合手术、阿替利珠单抗与化疗，在16例可评估患者中诱导出长期T细胞应答，其中8例应答者的3年复发风险低于无应答者。
图3个性化mRNA新抗原疫苗流程
4）基因修饰与免疫细胞重编程。对“一次给药”的基因编辑而言，mRNA表达的短暂性反而降低了脱靶风险。Intellia的NTLA-2001以LNP递送Cas9 mRNA敲除肝脏ATTR基因，已进入III期。Verve的PCSK9编辑器VERVE-101曾因一例转氨酶升高与血小板减少遭遇临床暂停，改用GalNAc修饰LNP的VERVE-102后已获FDA快速通道。2025年报道的N-of-1案例更具标志性：一名CPS1缺陷新生儿出生即完成全基因组测序，个体化腺嘌呤碱基编辑器在6个月内获得FDA批准，患儿于7、8月龄两次输注后血氨下降、蛋白饮食耐受改善。
细胞治疗方面同样在提速。Cartesian的mRNA CAR-T（Descartes-08）无需清淋预处理，IIb期数据显示12个月时83%的患者达到临床有意义应答，III期已启动；Capstan Therapeutics等团队则以T细胞靶向LNP递送抗CD19 CAR mRNA，在小鼠与非人灵长类中实现了体内直接生成CAR-T并控制肿瘤。
图4 mRNA基因编辑与碱基编辑
mRNA 2.0不依赖单一突破，而是“按需组合”的工具箱：免疫静默的LNP支撑反复给药，肝外靶向递送拓展适应症边界，新型RNA架构延长表达，AI工具加速序列与配方的协同优化。正如综述结尾的类比——iPhone对世界的改变很大程度上来自搜索与应用生态而非硬件本身——mRNA 2.0的到来，或许取决于把分子精准送达特定细胞的递送技术。
综述指出，mRNA基因组药物的肝脏靶点正面临siRNA的正面竞争，差异化机会更可能出现在肝外器官与体内细胞重编程。递送技术正在多点开花：吸入式LNP已支撑多个肺部适应症进入临床，例如治疗哮喘的ETH47；囊性纤维化候选VX-522则因耐受性问题终止。口服mRNA胶囊、SORT脂质与条形码高通量筛选等新型递送策略，也在临床前快速推进。mRNA 2.0时代的竞争焦点，正在从“分子本身”转向“序列设计×递送系统”的组合能力。
就在该综述发表后不久，mRNA治疗迎来了重要里程碑：2026年8月19日，Moderna与默沙东宣布，个体化mRNA新抗原疗法 intismeran autogene联合帕博利珠单抗，在完全切除的IIB–IV期黑色素瘤术后辅助治疗III期试验中，同时达到无复发生存期（RFS）与无远处转移生存期（DMFS）双终点——这是mRNA首次在III期临床证明对肿瘤有效，引起行业热议。
本文讨论的两大重点方向，个性化肿瘤疫苗和mRNA编码抗体——正好对应快序生物的两项专长能力：肿瘤疫苗的第一步是把真实有效的新抗原找出来，这正是我们基于质谱从头测序的Immunovor新抗原鉴定技术的用武之地；而mRNA编码抗体这类新治疗模式，需要筛选优质抗体序列，REpAb技术可以快速从血清中钓出优质抗体，加快研发进度。对mRNA治疗赛道感兴趣，或想进一步了解这两项技术，欢迎留言或私信我们。
[1] Chien, K. R., Foo, K. S. & Witman, N. Towards mRNA therapeutics 2.0. Nature Reviews Drug Discovery, 2026.
[2] https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-announce-phase-3-interpath-001-trial-of-intismeran-autogene-plus-keytruda-met-endpoints-of-recurrence-free-survival-rfs-and-distant-metastasis-free-survival-dmfs-in-patient/
