快序荐文
（1）本文首次证实重度酒精性肝炎（SAH）患者肝内存在交叉反应性抗体，通过攻击肠道细菌和肝细胞引发免疫损伤，为抗体介导的致病机制提供了证据。
（2）本研究中发现，患者血液中的抗体并不引起疾病，而肝脏中局部大量表达的抗体才是致病元凶，提示对于某些自免疾病，病变组织中的抗体，而非血液中的抗体，可能具有更高的诊断和治疗价值。
（3）Rapid Novor 快序生物的抗体开发技术REpAb，可以通过对患者体内多抗蛋白进行从头测序，鉴定这些致病天然抗体的全长序列，助力疾病机制、治疗方案的研究。
简介
在我国，酒精性肝病（ALD）的发病率正随着饮酒人群的扩大而逐年上升。其中，重度酒精性肝炎（SAH）是最凶险的类型之一，患者常因肝细胞急性大面积损伤迅速进展为肝衰竭，28天死亡率高达30%-50%。目前临床仅依赖糖皮质激素进行支持治疗，且仅少数患者有效，急需破解其核心致病机制。长期以来，医学界注意到酒精会破坏肠道屏障，导致肠道细菌及其产物进入肝脏，诱发炎症。但为何SAH患者的肝细胞会发生特异性损伤？本文首次证实：SAH患者肝内存在大量“交叉反应性抗体”，这些抗体既攻击肠道细菌，又错误攻击肝细胞，引发致命的自身免疫损伤。
研究结果
一、颠覆认知：致病抗体“藏”在肝脏而非血液中
研究团队分析了45例SAH患者的移植肝组织，发现三大关键现象：
1.SAH患者肝脏中存在大量抗体沉积
SAH患者的肝细胞呈现特征性“气球样变”，其细胞质和细胞膜上堆积着大量IgG和IgA型抗体，而健康肝脏中几乎不存在（图1）。这些抗体与补体片段C3d、C4d结合，激活补体系统，直接导致肝细胞死亡。体外实验显示，从SAH肝组织提取的抗体可通过“抗体依赖的细胞毒性作用”（ADCC）杀死肝细胞，而患者血液中的抗体却无此效应——这意味着这些抗体可能由肠道迁移至肝脏的B细胞分化为浆细胞后分泌，在肝内局部聚集并引发损伤，而非主要来自血液循环。
图 1 SAH患者病变肝细胞的抗体沉积
2.独特的SAH肝内抗体：既抗细菌，又伤肝脏
通过蛋白质组芯片技术，研究人员发现SAH肝内抗体具有“交叉反应性”：它们既能识别大肠杆菌等肠道细菌的抗原，又能结合肝细胞内的多种自身蛋白，如细胞质、细胞核、线粒体中的关键功能蛋白（图2）。这种“敌我不分”的攻击导致肝细胞的能量代谢、信号传导等核心功能紊乱，加速肝损伤。
图2 SAH患者肝组织中一组抗体同时识别人类和细菌抗原
3.独特的抗体谱：SAH区别于其他肝病的“分子指纹”
与乙肝、丙肝、脂肪肝等其他肝病相比，SAH肝组织中的IgG/IgA抗体能识别更多独特的细菌抗原（如大肠杆菌K12株的435种蛋白）和人类自身抗原（188种独特蛋白）（图3）。这些抗原富集于肝细胞的关键功能区域，如线粒体（能量工厂）和黏着斑（细胞结构支撑），解释了为何SAH的肝细胞损伤更为剧烈和广泛。
图3 SAH肝组织中抗体识别的抗原的生物信息学分析
二、致病机制揭秘：肠道菌群与肝脏免疫细胞的关联
1.酒精破坏肠道屏障，细菌毒素“趁虚而入”
长期酗酒导致肠黏膜损伤，革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）的脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）等毒素进入肝脏，激活肝内免疫细胞，释放炎症因子。
2.B细胞“移民”肝脏，产生自身抗体
肠道相关淋巴组织的B细胞随血流迁移至肝脏，在细菌抗原刺激下分化为浆细胞，持续分泌IgG/IgA抗体。这些抗体本应针对肠道细菌，却可能因抗原结构的相似性，错误识别肝细胞抗原，变成了“自身抗体”。
3.“双重打击”加速肝细胞死亡
抗体与肝细胞结合后，一方面激活补体系统直接溶解细胞，另一方面通过ADCC效应招募免疫细胞进行“精准打击”。同时，线粒体等细胞器的损伤导致肝细胞能量耗竭，进一步加剧坏死。
图4 交叉反应性抗体导致SAH肝病的机制
总结
这项研究补充了酒精性肝损伤的新机制：除酒精直接毒性外，肝内交叉反应性抗体介导的免疫损伤是SAH进展的关键驱动因素。随着对肝内交叉反应性抗体的深入研究，未来有望开发出靶向肠-肝轴、B细胞-抗体通路的创新疗法，让SAH从“致命急症”变为“可防可控”的疾病。对于广大公众，最有效的预防仍是——限酒护肝，从今天开始。
参考文献
[1]Ahmadi AR, Song G, Gao T, Ma J, Han X, Hu MW, Cameron AM, Wesson RN, Philosophe B, Ottmann S, King E, Gurakar A, Qi L, Peiffer B, Burdick J, Anders R, Zhou Z, Lu H, Feng D, Chen CS, Qian J, Gao B, Zhu H, Sun Z. Discovery and characterization of cross-reactive intrahepatic antibodies in severe alcoholic hepatitis. Elife. 2023 Dec 6;12:RP86678. doi: 10.7554/eLife.86678.
