大约有1-2%的阿尔茨海默病患者为常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD），主要由APP、PSEN1或PSEN2中任一基因的突变引起。几乎所有的ADAD患者都属于早发型，基本在65岁之前发病。世界上最大的ADAD遗传家族是来源于哥伦比亚的1200人的家族，该家族成员普遍在四十岁左右出现痴呆症状。
麻省总医院、哈佛大学医学院以及亚利桑那大学团队发现了一名PSEN1突变携带者，这名携带者直到七十多岁才出现轻度认知障碍（MCI），比平均发病年龄晚了近三十年，这表明她对阿尔茨海默症有极强的抵抗力。PSEN1基因突变的表型通常表现为淀粉样蛋白β42（Aβ42）的过量产生，从而引发神经退化和认知能力的下降，中位发病年龄为44到49岁。
全外显子组测序和全基因组测序显示，该患者的APOE3基因（晚发型阿尔茨海默病的主要易感基因）中携带两个罕见的Christchurch突变（R136S）。在该家族中没有其他成员是APOE3 Christchurch（APOE3ch）基因突变的同源携带者，因此推测携带APOE3ch突变是推迟ADAD发病时间的必要条件。
由此，团队检测了APOE3ch突变蛋白的功能。已有研究表明，APOE与硫酸肝素蛋白多糖（HSPGs）的结合是促进淀粉样蛋白β聚集（ADAD的临床指标）的必要条件。结果证实，APOE3ch蛋白的HSPG结合能力最低，其R136S突变可能是导致结合能力降低的原因。
团队使用APOE3ch R136S突变的多肽，免疫小鼠后得到了一组单克隆抗体。从这组抗体中发现了一个特异性单抗1343A，能减弱野生型APOE3与HSPGs的结合，这表明该抗体可以重现APOE3ch的保护作用。快序生物（Rapid Novor）的REmAb从头测序服务确定了这种关键性单抗（1343A）的序列。
快序生物（Rapid Novor）的从头测序服务能保证ADAD候选单抗100%的序列准确度，从而为后续药物的开发提供了保障。这种基于质谱的蛋白质测序技术可用于获取任何抗体或蛋白质的序列信息，有助于生物标记物的发现、表征和验证。获得这些基本信息会拓宽我们对疾病发病机理的了解，促进创新性治疗或预防手段的开发。
靶向APOE3ch的抗体生成示意图，使用快序生物REmAb从头测序技术检测了1343A 的完整氨基酸序列，为后续药物的开发提供了保障
关注点：
1. 哈佛医学院以及亚利桑那大学的研究团队发现了抵抗阿尔兹海默症的生物标志物APOE3ch，通过快序生物（Rapid Novor）的从头测序技术，准确地鉴定了治疗ADAD候选单抗的序列。
2. 快序生物（Rapid Novor）的从头测序技术能检测关键抗体的一级氨基酸序列，为后续药物的开发提供了保障。
参考文献：
Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683.
