快序荐文：
（1） 随着人们对自身抗体的认知不断深入，越来越多的精神类疾病被发现与自免机制密切相关，因此深入解析这些自身抗体的结构功能特征，对疾病机制的基础研究，和新型疗法的开发都具有重要意义。
（2） 本文揭示了CASPR2蛋白的自身抗体与神经性疼痛的密切关联。有趣的是，不同的IgG亚型的功能不同，IgG4亚型因其结构功能特征，产生了独特的致病作用。
（3） Rapid Novor快序生物全球唯一的多抗测序技术，可以直接解析血清中天然多抗蛋白的氨基酸序列，助力自身抗体研究。
简介
在神经疾病的世界里，有一种疼痛格外顽固——神经性疼痛。它不像普通疼痛那样因外伤而起，而是源于神经系统本身的“异常兴奋”。最近的一项研究，为我们揭开了这类疼痛背后的关键机制——一种针对CASPR2蛋白的自身抗体，尤其是IgG4亚型，竟能让背根神经节（DRG）神经元“过度兴奋”，从而引发剧烈的神经性疼痛。
当免疫系统“认错人”：CASPR2抗体的致病性
CASPR2蛋白属于神经连接蛋白家族，是背根神经节（DRG）神经元中电压门控钾通道复合体（VGKC）的重要组成部分，在正常生理状态下，负责维持神经元的电活动稳定。
但在某些患者体内，免疫系统却错误识别了CASPR2，产生了针对性的自身抗体（aAbs）。这些抗体结合到CASPR2上，引发一系列病理反应。CASPR2抗体相关疾病会导致边缘系统脑炎、纤颤性舞蹈病等疾病，部分患者会出现严重的神经性疼痛。然而，CASPR2自身抗体引发神经病理性疼痛的机制仍不明确。
IgG4 CASPR2抗体或是疼痛的“元凶”
研究团队分析了49份CASPR2抗体阳性的患者血清，包括他们的抗体亚型和患者是否出现疼痛症状。研究发现一个关键细节：这些抗体主要属于CASPR2 IgG4亚类，但部分患者还同时存在IgG1-3亚类（图1）。
图1·患者血清中的CASPR2自身抗体呈现不同的IgG亚类组成
通过超分辨率显微镜、钙成像和电生理记录等技术，研究人员发现：
CASPR2抗体破坏VGKC复合体结构
在正常情况下，CASPR2与钾通道紧密结合，共同调控钾离子外流，使神经元保持“冷静”。但当IgG4抗体结合到CASPR2上后，CASPR2与钾通道之间的距离被拉大，就像电路中的导线被强行分开，VGKC复合体的结构完整性被破坏，导致钾通道功能受损（图2）。
图2 CASPR2 抗体影响CASPR2的表达及VGKC复合物的结构完整性
神经 “过度兴奋”：疼痛信号失控的根源
钾通道功能受损会带来什么后果？钙成像实验给出了答案：DRG神经元的兴奋性显著升高。在正常情况下，神经元就像一个有规律的“脉冲发生器”，而CASPR2处理后，神经元变得异常活跃，钙信号的频率、幅度和强度都大幅增加，就像电路短路后不断发出错误信号（图3）。
图3 CASPR2自身抗体影响背根神经节（DRGs）的自发钙活性
功能失灵：钾通道“罢工”导致神经元“过度兴奋”
全细胞膜片钳记录显示，所有CASPR2抗体组的钾通道电流幅度均显著降低，其中单独IgG4抗体组的影响最为突出。而当用健康血清替换患者抗体后，钾通道功能可恢复正常（图4）。这表明CASPR2抗体的作用并非永久性损伤，而是通过“结构性阻塞”干扰了VGKC复合体的相互作用。
图4 CASPR2自身抗体减引起钾离子通道电流的减少
临床启示：精准靶向 IgG4 或成治疗新方向
这项研究揭示了CASPR2抗体介导神经性疼痛的关键机制：IgG4具有独特的结构特征（无法交联蛋白、不激活补体），通过作用于CASPR2导致VGKC 复合体解离，而非单纯降低CASPR2表达（图5）。而这种现象由有别于神经损伤，在清除IgG4后是可逆的，因此IgG4靶向治疗具有较大研究前景。
图5 CASPR2 自身抗体引起疼痛的机制
对于临床实践，这意味着未来可能通过检测抗体亚类来预测疼痛风险，甚至开发针对IgG4的靶向疗法。例如，通过调节IgG4的Fab臂交换特性，或阻断其与CASPR2的结合位点，有望从源头缓解神经元过度兴奋。
此外，尽管此研究取得了重要突破，但仍有许多疑问未被解释：
为何部分患者仅有IgG4抗体却无疼痛？是否存在其他辅助因子？
除了钾通道，是否还有其他离子通道或信号通路参与疼痛形成？
不同IgG亚类的组合（如 IgG4+IgG2）是否会影响疾病严重程度？
神经性疼痛的机制极其复杂，而CASPR2抗体及其亚类的发现，拓展了人们对之认识的视野。随着抗体研究技术的发展和相关机制研究的深入，我们有望找到更精准的治疗方式，为饱受神经性疼痛困扰的患者带来福音。
参考文献：
[1]Habib M, Wiessler AL, Fischer P, et al. Neuropathic Pain and Distinct CASPR2 Autoantibody IgG Subclasses Drive Neuronal Hyperexcitability. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025;12(4):e200423. doi:10.1212/NXI.0000000000200423
